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深圳国际研究生院弥胜利课题组揭示抑制胆固醇合成酶导致肾细胞癌生长加速的调控机制

清华新闻网5月12日电 人们普遍认为,高血清胆固醇会导致癌症患者肿瘤的恶化和并发症的产生,影响癌症患者的预后,而低血清胆固醇则对癌症患者的康复有利。然而在肾细胞癌(RCC)中的实际情况并非如此。RCC占成人肾癌的大多数,且与多种术前替代指标相关。其中,血胆固醇浓度是临床治疗的潜在的预后指标。尽管关于血胆固醇升高或降低与癌症风险之间关系的数据仍存在矛盾,但越来越多的临床证据表明,胆固醇代谢异常确实促进了癌症患者淋巴转移和RCC的预后不良,低血胆固醇与更具攻击性的肿瘤特征和较差的术后康复情况密切相关。

近日,深圳国际研究生院弥胜利课题组的研究证明,虽然肾癌细胞中胆固醇合成限速酶HMGCR受抑制后导致荷瘤小鼠模型血清胆固醇降低,但RCC肿瘤组织内糖酵解增强,乳酸积累增多,微血管被诱导生成,导致RCC肿瘤加速发展。其潜在机制为HMGCR调节热休克蛋白HSP90的表达而维持丙酮酸激酶M2(PKM2)的水平,导致癌细胞糖酵解增加,从而令肿瘤组织的代谢方式异化成促进其生长的模式。

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)是胆固醇合成途径中的主要限速酶,该酶控制着20多个后续的酶促反应,直至合成最终产物胆固醇。涉及体内外试验的多项研究表明,HMGCR的下调与各种肿瘤进展和癌症存活率显著相关。而对TCGA数据库的统计分析表明,与非恶性肿瘤的肾细胞相比,RCC细胞中HMGCR mRNA的表达水平显着降低。这意味着RCC的发展与胆固醇合成途径的抑制关系密切,HMGCR通过未被阐明的潜在机制在RCC肿瘤的发展中起着重要作用。

HMGCR在原发肾肿瘤样品和正常组织中的表达(A)肾透明细胞癌(B)肾乳头细胞癌;

HMGCR表达水平对肾癌患者生存的影响(C)肾透明细胞癌(D)肾乳头细胞癌

本研究证明了HMGCR的受抑制程度与肿瘤糖酵解和RCC生长呈正相关。其机理为抑制HMGCR可以增加PKM2的蛋白质浓度来增强细胞糖酵解,在这个调控过程中HSP90参与了PKM2蛋白质的降解过程,对该酶的稳定性起着关键作用。针对该机理特征,合理施用紫草素(一种特异性抑制PKM2的药物)可降低糖酵解水平并抑制HMGCR缺失造成的肿瘤生长。本研究使用体内外生物模型确认并验证了HMGCR受抑制导致RCC生长加速的临床现象,同时阐明了以上临床现象的潜在分子机理,提出了HMGCR/HSP90/PKM2这一新的肿瘤细胞调控通路,另外,针对以上临床现象和机理,提出了具针对性的药物治疗方案,并在体内外生物模型中得以验证。

(A)荷瘤小鼠使用洛伐他汀(Lov)抑制HMGCR后RCC移植瘤的生长情况;(B)HMGCR受抑制的小鼠模型中使用PKM2抑制剂干预糖酵解可获得抗肿瘤效应;(C)RCC细胞整体糖代谢过程中HMGCR调控糖酵解示意图

相关成果近日以“抑制HMGCR可稳定糖酵解酶PKM2导致肾细胞癌的发展”(HMGCR inhibition stabilizes the glycolytic enzyme PKM2 to support the growth of renal cell carcinoma)为题发表《科学公共图书馆·生物学》(Plos Biology)上。本文通讯作者为深圳国际研究生院副研究员弥胜利,第一作者为博士后黄嘉骏,硕士研究生赵笑宇为共同第一作者。该项目得到了深圳市科创委基础研究项目的支持。

论文链接:

https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001197

供稿:深圳国际研究生院

编辑:李华山

审核:吕婷

2021年05月12日 16:47:13

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